开云体育 kaiyun.com 官网入口开云体育 kaiyun.com 官网入口近年制药行业新药研发突飞猛进，作为小有机分子和大蛋白质之间的药物肽，制药行业给予了极大的关注。据 Verified Market Research，2019年全球治疗性多肽市场价值269.8亿美元，预计到2027年将达到512.4亿美元，目前全球市场上有80多种肽类药物，正在进行新肽疗法的研究，包括临床开发中的150多种肽和约600种临床前研究中的肽。

　　肽是一类治疗上独特的药物，介于小有机分子和大蛋白质之间，具有作为中型治疗药的潜力，其性质不同于小化学物质和大生物分子。与小分子化学药物相比，肽可以覆盖靶位点的更宽区域，因此由于与靶受体相互作用的特异性，具有优异的效力和较低的毒性。

　　此外，肽通常优于蛋白质作为候选药物，因为它们的生产成本较低，组织通透性较高。然而，肽药物存在治疗缺陷；由于两个主要原因，它们的给药主要限于注射途径：胃肠道通透性低和酶促降解高。由于注射用肽类药物需要连续和重复给药，这会导致患者不适，并对药物依从性产生很大影响，因此药物努力旨在改善注射制剂的侵入性给药，最终以实现开发口服制剂的终极目标。

　　第一个代表性的例子是通过胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂半衰期改善来调整给药间隔。艾塞那肽，作为第一药物肽于2005年开发，每天需要注射两次。从那时起，通过改善肽的半衰期，从而开发出每天一次（利西那肽和利拉鲁肽）和每周一次（杜拉鲁肽，阿尔比鲁肽和司美格鲁肽）的产品。

　　最近，随着每日口服给药产品口服司美格鲁肽（口服semaglutide，Rybelsus ® ）和口服奥曲肽（Mycapssa ® ）的上市，掀起了口服给药的药物肽的研究热。

　　对于多肽类药物给药技术的发展，以作为上市较早的奥曲肽为例，其经历了不同制剂的开发流程，从而改善给药便利性。由于内源性激素生长抑素的半衰期短于3分钟，奥曲肽是20世纪80年代开发的一种合成生长抑素受体配体，其半衰期（90-120分钟）有所改善。

　　奥曲肽最初是作为皮下注射制剂开发的，每天服用2-3次。频繁给药引起患者不适，在20世纪90年代，开发了每月给药一次的奥曲肽LAR（长效释放）产品，以改善给药间隔。

　　尽管给药间隔有了显着的改善，但肌肉注射形式的奥曲肽LAR需要相当粗的19号（直径：1.1 mm）针头，这会在给药过程中引起疼痛，并带来一些其他问题。为了改善奥曲肽注射给药的缺点，奥曲肽皮下注射微球具有每月或每三个月给药一次的优点，由于针头较薄而疼痛较小，并且其通过皮下注射的自我给药。最后于在2020年，FDA批准了口服奥曲肽产品（Mycapssa ® ）­­，这超出了可注射产品的限制。

　　从两种口服肽类药物的开发过程可以看出，注射用肽类药物具有改进的注射制剂的历史，具有更长的给药间隔和更好的便利性。最近，正在进行研究以实现开发口服制剂的最终目标。

　　口服肽的策略大致分为四种方法：（1）渗透促进剂（PEs），（2）纳米颗粒，（3）基于脂质的药物递送系统（自乳化药物递送系统（SEDDS））或疏水离子配对，和（4）微针装置。其中，渗透促进剂（PEs）是领先的战略。迄今已批准的两种口服肽类药物Rybelsus®和Mycapssa ®已使用PEs策略成功转化为口服剂型，并且正在研究通过类似策略开发口服剂型涉及许多多肽类药物。

　　作为口服渗透促进剂PEs，根据材料标准可分为化学和肽类的PEs，根据机理标准可分为细胞旁和跨细胞PEs。目前正在研究应用于各种肽的化学PEs的代表性例子包括中链脂肪酸（MCFA），Eligen™基于技术的PEs（SNAC，5-CNAC，4-CNAB），EDTA，胆汁盐，酰基肉碱和烷基麦芽糖苷。

　　肽类PEs包括肽衍生的微生物毒素，如C-CPE（33）、AT1002（34）和angubindin-1，以及使用噬菌体展示技术开发的人工肽PN159。由于它们的起源性质，需要具有更清晰的机制，尽管它们的实际应用面临着一些迫在眉睫的挑战，开云 开云体育包括安全问题和更大的安全感­，与经典赋形剂还是有很大的差距。

　　进入临床试验阶段的大多数渗透促进剂PE是化学PE，其中MCFA（C8和C10）和SNAC分别作为食品添加剂获得了FDA安全状态，并且通常被认为是安全的（GRAS），是研究最前沿的PE。

　　下文简要介绍了使用PE策略开发的口服肽类药物（Mycapssa ® 和Rybelsus ® ）以及PE（MCFA和Eligen）的开发过程™给出了应用于每种技术的基于技术的PE，回顾了其机制和通透性增强的研究，并讨论了临床试验阶段的结果。

　　2020年，FDA批准了Mycapssa ® ，一种用于肢端肥大症的奥曲肽口服制剂。chiasma公司使用瞬时渗透性增强剂（TPE™)技术被用来开发该处方。奥曲肽，一种分子量相对较低的环肽（1019.2克/摩尔），由于其与其他线性肽相比具有高稳定性，被选为TPE的第一个候选者TPE™技术应用。

　　辛酸钠（C8）是该技术中作为PE的关键成分，然而，其作为PE的机制尚不清楚。根据Chiasma公司研究，C8表现出暂时和可逆的渗透增强作用，并诱导紧密连接（TJ）蛋白如ZO-1和Claudin的重组，这被认为是通过TJ调节的细胞旁机制。­与Rybelsus®的情况不同，Rybelsus ® 的目标是在胃中吸收，Mycapssa ® 靶向小肠中的药物吸收。

　　Mycapssa ® 设计用于使用肠溶胶囊，通过在明胶胶囊上涂覆丙烯酸EZE ®（甲基丙烯酸酯），防止奥曲肽在胃中分解，也称为药物溶解。该胶囊内含有油性悬浮液，其中含奥曲肽、C8和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的亲水性细颗粒悬浮在含有单己酸甘油酯和三丙酸甘油酯的油混合物中。

　　此外，为了防止悬浮液中的颗粒聚集，油相中的聚山梨醇酯80被用作非离子表面活性剂。该组合物中的主要PE是C8；众所周知，通过使用高浓度的额外添加剂，如PVP、单己酸甘油酯和聚山梨醇酯80，可以预期额外的PE效应。

　　Rybelsus®是第一种基于PE策略的口服肽药物，分别于2019年9月和2020年3月获得FDA和EMA的批准。Rybelsus，用于2型糖尿病（T2DM），是一种司美格鲁肽的口服制剂，以辛酸钠（SNAC）为PE。SNAC是由Emisphere开发的水杨酸的合成N-酰化氨基酸衍生物的Eligen™技术。

　　该技术进行载体库开发，通过与有效载荷（药物）的非共价相互作用来增加疏水性的载体，旨在增加跨细胞吸收。Eligen B12（维生素B12）于2015年被批准为FDA医疗食品，是第一个使用SNAC商业化的产品。随后，诺和诺德转让了来自Emisphere的Eligen™ 技术，并将其应用于口服GLP-1受体激动剂的开发。在此过程中，Eligen B12的被FDA批准和SNAC的FDA GRAS的安全状态，使Rybelsus ® 产品的开发更加容易。

　　对口服semaglutide产品诞生的贡献有两大类，第一类是肽的化学修饰，诺和诺德通过改善短半衰期成功推出了Victoza ®（利拉鲁肽），其口服了GLP-1和exendin-4的一个重大缺陷，是通过酰化（棕榈酰化（C16）到Lys-28）实现的，并且通过增强与白蛋白的结合和二肽基肽酶-4（DPP-4）的抗性来改善半衰期。司美格鲁肽（Semaglutide）进一步提高了利拉鲁肽的半衰期，在利拉鲁肽结构中，通过双氨基二乙氧基乙酰基连接子将十八烷酸（C18）二酸添加到Lys-28的酰化反应中使其酰化。

　　此外，Ala-8被人工氨基酸2-氨基-异丁酸（Aib）取代，防止DPP-4分解。通过这一点，使开发口服制剂（Rybelsus ® ）以及皮下注射制剂，每周给药一次（Wegovy ® ，Ozempic ® ）成为了可能。

　　第二个贡献是SNAC改善口服吸收。与现有Eligen提出的SNAC机制不同™ 诺和诺德科技公司声称，SNAC通过提高胃中片剂周围的局部pH值来增加semaglutide的跨细胞吸收。换句话说，它通过增加片剂在胃下部粘膜附近下沉后溶蚀的semaglutide附近的pH值来防止胃蛋白酶，提高semaglutide的局部浓度，并在局部环境中诱导单体化。据诺和诺德称，SNAC的这些PE机制专门针对semaglutide。

　　中链脂肪酸（MCFA）是一种天然衍生的脂肪酸，长度约为C6至C12。近30年来，MCFA作为亲水性、不渗透性药物的PE进行了积极的研究。1980年初在美国获得专利的日本西村和北岛研究团队设计了这一系列化合物在PEs中的应用。开云 开云体育他们试图通过筛选羧基衍生物来寻找一种PE，它可以改善直肠中栓剂形式的药物吸收，主要药物靶点是β-内酰胺类抗生素。

　　他们提出的机制是羧酸衍生物通过打开TJ增加药物渗透，同时暂时去除维持TJ所需的钙离子。在这项研究中，癸酸钠（C10）和C8被选为最有效的PEs（特别是C10）。基于这项研究，日本和瑞典批准了使用C10作为PE的氨苄青霉素栓剂（Doktacillin™)。

　　除了栓剂的应用之外，以C8和C10为中心的MCFA PE研究已经导致了低渗透性药物的口服给药研究。到目前为止，C8和C10的作用机制仍然不明确。但是，已知C8和C10通过共同途径充当PE；它们主要以单体的形式起作用，因为它们的作用是基于类似表面活性剂的作用。

　　因此，这些MCFA的重点是它们的临界胶束浓度（CMC），因为高CMC确保存在高浓度的单体表面活性剂。表征表面活性剂的CMC具有挑战性，因为它受温度，离子强度，pH和测量方法的影响很大。在MCFA中，C8和C10是具有高CMC值的PE。基于MCFA累积安全数据的相对较低的监管障碍使其成为理想的PEs。C8和C10都是FDA批准的食品添加剂。欧洲食品安全局（EFSA）也得出结论，使用C8至C18的脂肪酸作为食品添加剂不存在安全问题。他们的基本原理是，用作食品添加剂的脂肪酸与普通饮食中存在的脂质分子中的游离脂肪酸一样被吸收和代谢，尽管毒性数据库有限，但没有观察到亚慢性毒性和遗传毒性。

　　C8是一种八碳饱和脂肪酸，属于MCFA类，分子量为166.19 g/mol，pKa为5.19。它存在于许多哺乳动物的牛奶中，与C10一样在山羊奶中特别高。C8作为PE的作用机制的研究主要是以C10作为MCFA进行的，而C8的研究仅涉及TPE™ 技术应用于Mycapssa ® 。

　　20世纪80年代，对C8在直肠栓剂和鼻腔应用中的应用进行了研究。在这些研究中，通过Ca2+螯合开放TJ被认为是C8的机制。在20世纪90年代，研究了C8和C10对大鼠结肠中尿素、PEG 900和菊粉等不同分子大小和扩散系数的影响，以阐明C8和C10的作用机制。他们认为，C8和C10的渗透性增强主要通过细胞旁途径实现，该途径分为不受分子大小限制的分流途径（大孔途径）和受分子大小限制的小孔途径。

　　然而，这些早期研究缺乏证据支持其断言的机制。热塑性弹性体渗透增强机理的研究TPE™配方的研究，成功导致FDA批准含有C8的口服奥曲肽。这项研究表明，TJ通过重组ZO-1和claudin蛋白开放细胞旁途径。与早期C8和TPE研究中断言的细胞旁机制相反，最近的研究强调了包括C8在内的MCFAs机制中跨细胞途径的证据，因此将C8分类为具有表面活性剂样作用的跨细胞PE。

　　大多数关于C8 PE效应的研究都是用C10进行的。许多研究中的一个共同发现是C8的效力低于C10。就表面活性剂PE而言，C8比C10具有更高的CMC值，并且具有更快的膜插入动力学。然而，与C10相比，C8具有较低的渗透增强效力，这可能是由于其链长不足，因为它由接近具有PE效应的MCFA阈值的碳数组成。根据最近的分子动力学模拟研究，由于C8插入膜后比C10具有更大的膜排出趋势，因此插入膜中的剩余C8的比例很小，并且被认为可以降低膜破坏效应。

　　C8被认为是TPE™的关键PE成功推出Mycapssa ® 的技术。到目前为止，只有TPE™已经使用C8作为PE的进入临床试验。当TPE™在空肠内给药大鼠模型中将制剂应用于荧光标记物（FITC标记的右旋糖酐为4.4 kDa，FD4），结果表明曲线倍以上。此外，在吸收增强效应实验中，根据FITC-葡聚糖分子量的增加（4.4–70 kDa），吸收增强显示高达40 kDa，而在70 kDa时检测到不明显的吸收增强。这是TPE™吸收增强的结果处方（含有C8的油性悬浮液），很容易被过度解释为仅C8的渗透增强作用。实际上，与FD4和TPE™组合的渗透增强相比处方，FD4和C8在盐水溶液中的相对值为五分之一。2

　　C10也称为癸酸钠，是由10个碳组成的饱和脂肪酸钠盐，分子量为194.25 g/mol，pKa值为4.95。C10是一种代表性的MCFA PE，人们对其增强各种药物渗透性的能力进行了积极的研究，从低渗透性化学药物到反义寡核苷酸和肽

　　（表）。各种方法和实验模型已经探索了C10作为MCFA PE的机理。C10已被应用于体外和体内实验，以增强各种肽的渗透性，从分子量为300 Da的小肽到分子量为7 kDa的肽。在体外实验

　　（Caco-2细胞单层通透性测定）中，C10主要以2.5-25 mM的浓度使用，这是考虑细胞活力和C10 CMC值的浓度范围。C10的肽通透性增强比（不包括C10的药效学参数）显示增加了10倍。使用C10作为渗透促进剂的口服肽类药物的开发始于胃肠渗透增强技术

　　（GIPET™)梅里恩制药公司。它通过体外和体内实验一致证明了溶液状态肽和C10的功效。然而，对于应用PEs的口服肽药物的实际开发，必须实施固体剂型。此外，在最终配方中，应考虑胃酸分解以及吸收部位C10和肽的同时或优化释放。GIPET的相关性™在于他们在C10作为PE的实际固体配方设计研究中的表现。GIPET™到目前为止，已经在三个版本的配方中进行了开发和研究，并且配方的确切成分和浓度的确切组成尚未完全揭示。GIPET公司™ 1制剂是含有C10的肠溶片剂形式的固体制剂。GIPET公司™2含有C8和C10单/甘油二酯，固体配方，它是肠溶软凝胶/硬胶囊壳的形式。GIPET信息™3尚未公开。

　　临床试验已经应用了GIPET™几种肽和蛋白质的技术。根据一篇关于I期结果的综合论文，GIPET™ 1对阿仑膦酸盐，LMWH

　　（MW 4400）和LMWH（MW 6010）的口服生物利用度分别为8.4%，9.0%和8.0%。去氨加压素，GIPET™ 2的口服生物利用度为2.4%。与口服对照相比，阿仑膦酸盐和去氨加压素的吸收分别增加了5倍和13倍。梅里恩制药公司的GIPET™该技术已签订了诺和诺德口服GLP-1激动剂和口服胰岛素开发的许可协议。

　　与天然存在的MCFA不同，Eligen™基于技术的PEs是为增强渗透而开发的一系列化合物。Eligen™基于Emisphere开发的PEs的技术经历了一个发展过程。Emisphere的研究团队对通过筛选获得的候选物

　　（不包括SNAC，目前的主要化合物）进行了PE作用机制的研究。他们认为，PE充当蛋白质/肽递送的“载体”，而被动/跨细胞途径是主要途径。更具体地说，它们的载体通过非共价键稳定蛋白质/肽的部分未折叠构象，这暴露了蛋白质/肽的疏水侧链并增加了在脂质膜中的溶解度。

　　Emisphere研究人员认为，具有疏水部分的小载体分子通过与药物分子形成弱的非共价键来增加亲脂性。

　　（N-[8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸酯），这也用于口服semaglutide和其他主要化合物的开发，如5-CNAC（8-（N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基）-氨基辛酸酯）和4-CNAB（N-（4-氯水杨酰基）-4-氨基丁酸酯）。其中领先的是SNAC，它已应用于胰岛素、肝素、伊班膦酸和肽YY3-36（PYY3-36）的临床试验，并最终使得口服维生素B12和semaglutide产品的成功开发。其余的主要化合物是5-CNAC和4-CNAB。化合物5-CNAC已应用于鲑鱼降钙素，并已进入3期临床试验。化合物4-CNAB已应用于胰岛素，1期临床试验已完成。

　　因此，肠道粘膜通常用于利用PEs的许多策略中，以防止胃中有效载荷的分解，并主要靶向小肠的吸收。相比之下，诺和诺德的口服semaglutide Rybelsus ® 的配方，设计用于在胃中侵蚀整个片剂后吸收，而不是应用肠溶包衣技术。

　　他们通过使用狗和健康成年人的γ闪烁成像的离体实验对Rybelsus ® 制剂进行了优化研究。他们提到，具有较大表面积的小肠是药物的主要吸收部位，而不考虑胃作为肽/蛋白质药物的吸收部位。

　　尽管如此他们建议以胃吸收为目标是合适的，就像semaglutide的情况一样，它必须与PE

　　（如SNAC）共同配制。他们的策略是设计一种配方，其中通过优化配方，通过下沉到胃的下部，通过局部崩解在胃中发生完全片剂侵蚀（CTE）。当空腹服用240毫升水时，在胃中证实了片剂侵蚀，预计达到侵蚀的平均时间约为1小时。此外，临床试验根据消耗的水量分析了semaglutide的吸收模式。无论摄入多少水，Rybelsus片剂都能在胃中达到侵蚀；然而，发现当摄入相对少量的水

　　（50毫升）时，片剂的侵蚀时间增加，导致血浆semaglutide暴露增加。因此，已经研究了SNAC的机制作为基于非共价键的载体机制，以及在口服semaglutide的开发过程中研究的semaglutide特异性机制。因此，似乎很难指定和定义SNAC作为PE的一般机制。开发SNAC的Emisphere测试了它的维生素B12，肝素和胰岛素。

　　在这项技术转移到诺和诺德之后，进行了许多关于semaglutide的临床试验。此外，SNAC还被进一步应用于肽类药物，如诺和诺德的新型GLP-a激动剂

　　（A）从胃粘膜表面（B，C）完全侵蚀，SNAC增加局部pH值，以防止胃蛋白酶（C）降解semaglutide。此外，它间接削弱了semaglutide的自缔合，有助于维持单体状态（D），并通过增加膜流动性（E，F）来增加跨细胞吸收。首先，semaglutide/SNAC的功效，安全性，PK分析和剂量设置。就疗效而言，针对仅通过饮食和运动治疗的T2DM患者

　　为了PK和安全性，不仅对健康受试者进行了临床试验，而且对肾和肝受损受试者以及上消化道疾病患者进行了临床试验，上消化道是semaglutide的吸收部位。在所有情况下，对semaglutide的PK谱和安全性问题没有显着影响，并且由于该疾病没有特定的安全性问题。­

　　其次，是合并用药对相互PK的影响。特别是，由于semaglutide治疗糖尿病和肥胖症等慢性疾病的适应症的性质，患者可能会联合使用多种药物。此外，由于使用了PE，因此也有必要研究PE对组合使用的药物的影响。

　　到目前为止，在临床试验阶段已经研究了11种合并药物。其中，四种合并药物：炔雌醇/左炔诺孕酮，地高辛，赖诺普利和华法林的PK不受semaglutide/SNAC的影响。相反，瑞舒伐他汀，，左旋甲状腺素和二甲双胍与semaglutide/SNAC联合使用会增加暴露。

　　第三，是配方研究。除了优化基本的semaglutide/SNAC剂量外，诺和诺德还对其他赋形剂

　　（也称为辅助剂）的组合进行了临床试验。虽然临床试验的结果没有披露，但他们认为，与应用PE的口服制剂一起添加的赋形剂的研究比常规口服制剂更重要。实际上，诺和诺德进行的两项临床试验旨在检查额外赋形剂对semaglutide剂量的影响。也就是说，与经典赋形剂相比，它是一种更具活性的赋形剂，可以帮助肽API和PE的复杂作用。通过广泛研究SNAC在体内水平和Rybelsus临床试验过程中的安全性。在大鼠模型中进行了体内毒性研究，以研究SNAC的亚慢性毒性以及围产期和产后发育毒性。在Sprague-Dawley大鼠

　　（雄性（n=20），雌性（n=20））中，以2 g/kg/天的剂量给予SNAC 13周，雄性死亡率为20%，雌性死亡率为50%，死亡率显着，尤其是雌性。尽管尚未阐明确切的死亡原因，但与对照组相比，SNAC给药后持续数小时的行为模式

　　（活动减少，虚脱，蓬乱等）的变化；球蛋白浓度降低，尤其是雄性大鼠；在SNAC组中观察到肝脏和肾脏重量略有增加。用0.1、0.5和1 g/kg/天的SNAC处理Wistar大鼠进行亚慢性毒性研究13周。最高剂量为1 g/kg/天时未观察到死亡或临床症状，他们得出结论，Wistar大鼠的无不良反应水平

　　（NOAEL）为1 g/kg/天。在围产期和产后发育毒性研究中，从大鼠植入到哺乳期口服1 g/kg/天，以评估SNAC在后代子宫和母乳中的暴露和毒性。尽管观察到怀孕期间死产数量增加，但对暴露于SNAC的存活后代的生长发育没有影响。与MCFA不同，鉴于它在自然界中不存在，SNAC可能有更多的安全考虑。然而，由于迄今为止已经进行的临床前和临床试验数据的积累，它已经获得了FDA的GRAS地位，并且已经被确定为口服semaglutides开发的关键，没有严重的副作用。

　　—总结—与使用纳米颗粒和微针装置的策略相比，使用PEs口服肽是一种更简单的方法。然而，仍有一些局限性需要解决，需要考虑的问题。第一个问题是PEs的安全性，有效性和可重复性。MCFA和SNAC具有独立的安全状态，因此有可能克服监管障碍。然而，许多PE仍然需要更多关于其安全性的研究。与MCFA和SNAC一样，大多数PE没有既定的作用机制。

　　因此，除了与推测机制直接相关的安全问题外，还需要进行更广泛的毒理学研究，例如肠道和整个身体的脱靶作用。肠组织损伤和相关的肠道炎症是由膜扰动引起的跨细胞PEs的主要安全问题。尽管不需要的物质

　　（肠毒素等）的吸收，全身吸收后其他组织TJ完整性的变化以及亚信号的脱靶作用正在成为基于TJ调节的细胞旁PEs的代表性安全问题。此外，随着用于代谢疾病的肽类药物的发展趋势增加，需要连续给药。因此，已经指出了长期施用PEs对肠道正常菌群的影响。

　　似乎简单地将肽类药物和PEs结合起来还没有产生足够的功效。PE的功效与肽药物

　　（API）的所需量直接相关。第一个例子是口服semaglutide（Rybelsys ® ）。在狗模型中，Rybelsys® 的生物利用度为1%。实际上，每周注射一次的可注射semaglutide（Wegovy ® ）的初始剂量为0.25 mg，维持剂量为0.5-2 mg，而Rybelsus® 的初始剂量为3 mg，维持剂量为每天7或14 mg。也就是说，口服药物中semaglutide的剂量比注射制剂中的剂量高约80倍或更多倍。口服奥曲肽

　　（Mycapssa ® ）也同样，在Mycapssa ® 的一期研究中，20 mg的口服奥曲肽显示出与0.1 mg剂量的皮下注射奥曲肽相当的PK参数。将Mycapssa®的实际剂量与现有的可注射产品进行比较时，皮下注射0.1 mg，每天2-3次可注射制剂，长期制剂每月注射10-30毫克。相反，Mycapssa®每天两次需要20毫克奥曲肽。这样，PE在安全性和有效性方面与API一样重要。除了安全性和有效性之外，重现性是一个重要概念。这是因为PE增强肽吸收的效果容易受到个体之间和个体内给药条件的差异的影响，则可能会导致治疗效果或副作用。实际上，由于临床试验中受试者之间的差异很大，因此不可能根据给药剂量得出PK参数的差异。另一项研究同样提到需要在未来的研究中降低受试者之间的变异性，SD值为4%，相对口服生物利用度的平均值为7%。要考虑的第二点是构建实验模型和配方设计，考虑PEs在实际胃肠道动态环境中的作用。使用Caco-2单层的体外实验PE研究是一个静态实验模型，并不代表胃肠道的实际动态环境。这导致在随后的体内和临床研究中对PEs的作用预测不佳，这意味着PEs的作用实际上可以忽略不计，并可能导致口服肽开发失败。静态实验模型与实际胃肠道之间差异的两个主要原因被认为是胃肠道中PE和肽的溶出和时间同步。

　　首先，在溶出的情况下，当PE和肽被溶出到胃肠道的大量液体中时，PE被稀释到低于增强吸收的阈值的浓度，并且待吸收的肽被移出吸收部位。在Rybelsus ® 中，Rybelsus ® 片剂旨在定位并停留在胃的下部，发生CTE。该制剂的设计似乎减少了胃肠道中SNAC和semaglutide的溶出。

　　诺和诺德的研究小组在临床试验中根据药物消耗的水量研究了semaglutide吸收的差异，发现用少量水服用semaglutide时，其AUC增加。他们提到，胃中较高浓度的SNAC和semaglutide可能促进吸收，并减缓侵蚀和增加胃滞留。这实际上反映在给药方案中，指导患者服用含水量少于4盎司的片剂。

　　最近，作为确保PE和肽正确同步并防止稀释的方法，正在开发能够单向释放的制剂，即胃肠贴剂和微容器。无论其形式如何，它仅在胃肠道粘膜的方向上释放PE和肽，通过洗脱到大量液体中来防止稀释，通过同时或顺序洗脱PE和肽来确保它们的同步。

　　第三个考虑因素是用于建立PE策略的肽药物的性质。最重要的是，肽本身的天然特性可以决定其在胃肠道中的吸收程度。这些特性中的第一个是它对胃肠道中的酶的敏感性。除了克服PE预期的上皮屏障外，另一个需要解决的大任务是克服酶屏障。对胃肠液中各种肽的稳定性的研究证实，酶的稳定性因肽的序列和结构而异。

　　（-relin），包括亮丙瑞林和戈舍瑞林，由于在第6位被D型取代的氨基酸，对胃蛋白酶具有抗性，并且在胃液（GF）中显示出良好的稳定性。相反，它对其他肠道酶（包括胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶）没有保护作用，并且已经证实它在肠液（IF）中迅速分解。此外，与GF和IF中的其他肽相比，环肽环孢菌素，去氨加压素和奥曲肽显示出优异的稳定性。此外，这三种环肽在胃肠道中的稳定性似乎有助于开发一些口服产品Sadimmun ® 、Minirin ® 和Mycapssa ® 。

　　因此，在克服酶屏障时，肽本身的性质很重要，为了改善这一点，化学修饰如氨基酸取代和环化可能是有用的。随后的考虑是肽电荷和修饰

　　的影响。这与肽向胃肠道上皮细胞膜的迁移有关。这种迁徙行为也将影响策略的制定。肽的电荷将影响向膜的迁移和膜附近的行为。故应建立考虑这些特征的PE策略。对肽PE和TJ调节剂PIP640的研究研究了艾塞那肽和降钙素的吸收增强作用，它们具有相似的流体动力学，但pI值分别为4.9和9.3。据观察，在用PIP640治疗后，带正电荷的降钙素比带负电荷的艾塞那肽具有更高的生物利用度。这表明肽的性质，例如电荷，可以影响由PE引起的吸收增强效应。

　　肽修饰引起的性质变化也是需要考虑的主要因素。典型的修饰是酰化，其旨在通过白蛋白结合增加半衰期。一项比较跨细胞PE

　　（SDS）和细胞旁PE（EGTA）对GLP-2及其酰化衍生物的吸收增强模式的研究观察到依赖于酰化及其碳链长度的不同吸收模式。结合到细胞膜上或吸收到细胞质中的GLP-2的量随着碳链长度（C8–C12–C16）的增加而增加，对于C8至C12，渗透到增加的受体区室中的量也增加。然而，当用C16酰化时，发现与对照相比吸收较低。此外，当通过分别用SDS和EGTA处理比较用C16酰化的GLP-2的吸收增强作用时，发现SDS的吸收增强作用优于C16。在对照组和用较短碳链酰化的基团中未观察到这一点。

　　此外，研究小组观察到肽之间通过酰化作用的自缔合增加，并认为这可能导致通透性模式的改变。这些结果表明需要考虑通过酰化增加与膜的相互作用的PE策略。反映这一点的PE策略可以在semaglutide和SNAC的例子中看到，对于semaglutide

　　（一种酰化肽），使用了跨细胞途径的策略，同样，另一种策略是SNAC将semaglutide单体化。第四个问题涉及已应用PE策略的口服肽的监管批准。考虑到属于BCS 1类和3类速释固体制剂的API生物豁免标准的变化趋势，可以看出监管机构正在对赋形剂采取更严格的标准。在2020年，国际人类使用药物技术要求协调委员会

　　发布了“基于生物药物分类系统的生物豁免M9指南”，FDA发布了“基于M9生物药物分类系统的生物豁免”，直接声明即使在BCS 1类的情况下，也强调了赋形剂可能影响API吸收的担忧。当然，由于肽类药物属于BCS 3类，因此从引入生物豁免概念开始，与参考产品赋形剂的定量和定性差异就很严格。然而，这种监管流程是一个例子，反映了对赋形剂，更具体地说，吸收改性赋形剂应用更严格的法规。与经典赋形剂不同，PE是一种“有意”添加的物质，具有增强吸收的更积极目的­­API的量。

　　因此，毫无疑问，赋形剂的现有概念将面临更高的监管障碍。特别是，如果PEs已获得食品添加剂

　　（如MCFA）和GRAS（如SNAC）的安全状态，或者PEs未被监管机构批准为赋形剂，则可能会申请新化学实体的相应授权。同样，由于PE的特点，在批准应用PE的口服肽类药物的仿制药时，可能不适合在现有的BCS 3类API中应用生物豁免的概念。最后一点要考虑的是口服肽药物的经济学。如上述Rybelsus ® 和Mycapssa ® 的例子所示，与常规注射剂型相比，用PE策略开发的肽的口服制剂的剂量几乎达到100倍。这增加了口服剂型的生产成本，这是不合理的高，因此它们的经济可行性非常低。

　　然而，仅仅通过用作活性成分肽的量来判断口服肽药物的生产成本和经济可行性还为时过早。诺和诺德认为，Rybelsu

　　®的API成本高于Victoza®（利拉鲁肽可注射产品），但考虑到可注射制剂的交付成本，单位成本没有显着差异。注射制剂的递送成本包括注射装置及其生产中涉及的无菌调理过程。鉴于这是Rybelsus

　　®评估的单位成本，口服生物利用度约为1%，因此有机会考虑由于注射产品的生产和口服肽药物的发展方向而导致的单位成本增加。如果口服生物利用度增加到大于1%的水平，与注射剂型相比，口服剂型的单位成本可以低得多。­

　　（肽/蛋白质）递送已经研究了数十年，并且使用PE的策略最近在肽水平上产生了结果。正是口服semaglutide为口服肽药物产品打开了大门。特别是，自口服大分子研究开始以来，胰岛素一直是口服给药的目标，尽管进行了大量研究，但尚未取得明确的结果。故诺和诺德的口服semaglutide被评估为对口服肽药物的成功启动更有意义。随后的口服奥曲肽也成为成功转化为口服剂型的一个例子，因为现有剂型具有明显的缺点，例如需要频繁给药的皮下注射制剂和在给药期间引起相当大疼痛的长效剂型。

　　®和Mycapssa®的发展历史很成功，但使用PEs的egy仍然有许多局限性。首先，在安全和监管方面，实际可用的PE并不多。这意味着应通过对可用作PEs的化学实体进行更广泛和系统的安全研究以及对PEs进行监管科学研究，建立PEs的特定批准程序。其次，需要研究更有效的配方。这包括研究开发有效的PEs，可以进一步提高大分子的生物利用度，以及研究下一代制剂，例如考虑到实际肠道环境的单向药物释放。这些研究将减少从注射制剂转化为口服制剂过程中作为API所需的肽量，并从经济角度确保开发口服肽药物的合理性。

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