胶原蛋白是人体中含量多的蛋白质，是人体的“生命之架”。胶原蛋白是人体重含量最多的蛋白质，广泛分布于人体的结缔组织中，是细胞外基质的主要组成部分。胶原广泛分布于皮肤、软骨、肌腱和韧带等结缔组织中。其中，真皮结缔组织/骨骼/肌腱组织中的胶原含量分别约为 95%/80%/85%。

　　明胶和胶原蛋白肽均为胶原蛋白的水解产物，三者应用领域有所不同。胶原蛋白、明胶、胶原蛋白肽虽然具有同源性，但实际上在结构、性质上均有很大差异。（1）从结构关系看：明胶和胶原蛋白肽均为胶原蛋白的水解产物，其中明胶为经高温变性后的产物，胶原蛋白肽是受高温和蛋白酶双重作用下水解的产物。（2）从相对分子质量看：单个胶原分子的相对分子质量约为 30 万 Da，明胶的相对分子质量范围为几万到十万 Da，胶原蛋白肽的相对 3 万 Da 以下。（3）从应用领域看：胶原蛋白的应用领域最广，可广泛应用于医美、医疗、美容护肤等，明胶也被应用于医药和食品工业当中，胶原蛋白肽是常见的营养食品补充剂。

　　（1）一级结构：代表氨基酸序列在多肽链中的排列顺序，，遵循 (Gly-X-Y)n 原则，X 常代表脯氨酸；

　　（2）二级结构：氨基酸组成的多肽链按α-螺旋结构、β-折叠结构等规律卷曲；

　　（3）三级结构：三条左手螺旋的α-链相互缠绕形成的长右手螺旋，即胶原分子/原胶原；

　　目前已发现胶原蛋白种类近 30 种，Ⅰ~Ⅲ型目前应用最为广泛。目前已发现的胶原蛋白类型达 29 种，分布于人体的各个部位，其中Ⅰ~Ⅲ型是目前应用最为广泛的胶原。

　　（1）I 型胶原：动物体内含量最多的胶原，占胶原总量的 90%，主要分布于皮肤、骨骼、肌腱、韧带、血管壁和牙齿等部位，并广泛分布于结缔组织的间质中。I 型胶原对维持骨结构的完整性起重要作用。

　　（2）II 型胶原：是关节软骨的主要成分，占软骨总胶原的 95%，此外也有少量分布于眼睛的玻璃体中。II 型胶原的稳定性和强度为组织提供完整性和弹性应对力，软骨发育不良和多种风湿性疾病都与 II 型胶原的异常有关。

　　（3）III 型胶原：广泛分布于结缔组织中，如皮肤、肺、肝、肠和血管系统，且常与 I 型胶原分布在相同位置。III 型胶原对心血管系统、肠和皮肤中正常 I 型胶原纤维的生成起重要作用。

　　天然胶原制备技术已相对成熟，酸法和酶法是两大主要制备方法。人们于 20 世纪初就已从动物组织中提取出胶原，经过百余年的研究发展，天然胶原的制备技术已相当成熟，且已形成一定规模的工业化生产，目前市场上主要的产业化制备方法有酸法和酶法两种：

　　（1）酸法：将样品经除脂除杂后，置于低离子强度的酸性介质中溶解出胶原蛋白，通过盐析、透析最终得到酸溶性胶原蛋白。酸法提取的优点在于保留了胶原蛋白完整的三螺旋结构和生物学特性，且制备成本低，但产品存在高免疫原性风险，开云体育 开云平台且不同条件下最终产物略有不同，一致性低。

　　（2）酶法：利用蛋白酶限制性切割胶原蛋白的末端肽，将主体部分溶于中性或酸性溶液中，提取出酶溶性胶原蛋白。由于蛋白酶只作用于肽的末端，所以酶法提取的胶原蛋白也具有完整的三螺旋结构和较高的生物活性，且反应时间更短，产物纯度更高，可以降低免疫原性风险。蛋白酶的使用可显著提高胶原蛋白的得率，因此也使胶原的大规模提取成为可能。

　　酸法酶法各有所长，多数公司采用酸酶结合的方式制取。酸法成本相对低但产物免疫原性高、且产物不均一；酶法提取的产物纯度更高、反应时间更短，但提取工艺更复杂，且成本较高。因此，企业在实际生产鲜用单一方法制备，多数企业采用酸酶结合的方式，以进一步提高胶原蛋白的提取效率。

　　重组胶原蛋白从根本上解决病毒隐患，各环节均存在高技术壁垒。动物组织提取的胶原蛋白可能携带人体共患病病毒，而利用重组系统可实现人胶原的生物体外合成，从根本上解决病毒隐患。重组胶原蛋白的制备主要包括基因设计、细胞工程构建、发酵、分离纯化四个环节，各环节都存在技术难点：

　　（1）基因设计：通过基因编辑设计出序列如何组合，依照基因方案进行合成基因。

　　（2）细胞工程构建：选择宿主构建表达体系，主要包括动物、植物和微生物，将设计好的基因片段链接载体后载入工程细胞。

　　（3）发酵：细胞利用新陈代谢实现物质转化，即表达复制的过程。对发酵过程的优化调控至关重要，表达量直接影响了最终产量，而由于蛋白质本身已被酶解，如何实现高发酵水平是一大技术难点。

　　（4）分离纯化：即分离杂质和去除内毒素。分离纯化的方法多样，一般包括预处理、细胞破碎（胞内产物）、初纯、精纯和成品加工等步骤，其中细胞破碎环节会释放大量内毒素，少量内毒素进入人体血液就可引发发热、休克甚至死亡，因此内毒素的去除技术至关重要。

　　重组胶原蛋白可避免天然胶原的病毒隐患，且更具规模化生产潜力。相较于天然动物胶原蛋白，重组胶原蛋白具有无病毒隐患、排异反应低、良好的水溶性、良好的可加工性能等优点，应用前景更广阔。此外，重组胶原蛋白是基于基因工程技术可表达特定分子量的胶原分子，且相对生产周期更短、产量更高，质量更加可控，更具规模化生产的潜力。

　　2.2. 应用角度：重组胶原蛋白具备多重生物学特性，护肤、医美、生物医用材料等领域均前景广阔

　　重组胶原蛋白具有多重优异的生物学特性，为其在各领域的广泛应用提供可能性：

　　（1）功效性护肤：应用了重组胶原蛋白的修复性、抗氧化性等性质。一方面，大分子重组胶原蛋白作用于皮肤表皮可起到保湿、滋润的作用，具有修复性作用；另一方面，部分小分子重组胶原蛋白肽由于可以透皮吸收，能够为真皮成纤维细胞提供更好的营养供给，通过清除过量自由基起到抗氧化作用，或者搭配其他成分实现更多功效作用。

　　（2）医用敷料和生物医用材料：应用了重组胶原蛋白的修复性、抗炎性等性质。重组胶原蛋白无病毒隐患、免疫原性低、可加工性好，具备拓展多种生物医用材料的可能性，包括医用伤口修复敷料、人工骨、人工血管、止血海绵等。

　　（3）重组胶原蛋白针剂：重组胶原蛋白可作为水凝胶材料应用于注射填充针剂中。非交联的重组胶原蛋白针剂主要起到水光和抗皱作用，交联的重组胶原蛋白针剂具有一定的支撑塑形作用、维持时间更长。

　　重组胶原蛋白细分为三类，全长重组胶原蛋白技术难度高。根据 2021 年 3 月国家药监局组织指定的《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》，重组胶原蛋白可进一步划分为重组人胶原蛋白、开云体育 开云平台重组人源化胶原蛋白和重组类胶原蛋白，技术难度递减。目前头部企业能够达到重组人源化胶原蛋白水平。具体来看，重组人源化胶原蛋白包含了三类：

　　（1）全长的α链；（2）功效片段；（3）胶原蛋白的功能片段的组合或者重复。其中，全长型重组人源化胶原蛋白制备难度最高，安全性最高，适用于高附加值产品。

　　巨子生物分子库类型达 33 种，是目前唯一可制备全长重组胶原蛋白的企业，数量与技术难度双重领先。行业内的龙头企业目前主要发力于人源化胶原蛋白，多集中在 I型和 III 型，其中巨子生物和创健医疗的胶原类型最多元，且均已实现对 I-III 型胶原的提取。在数量方面，巨子生物的分子库已有 33 种胶原蛋白，且其中包含 3 种全长重组胶原蛋白，是目前唯一能做到全长型的重组胶原企业，技术优势明显。

　　交联胶原蛋白针剂支撑力更强。非交联性胶原蛋白针剂的支撑力偏弱，适用于改善皮肤肤质，而交联性胶原蛋白针剂的支撑力度更强，能更好地满足皮肤填充需求。目前胶原蛋白的交联技术主要有化学、物理和生物交联三类。

　　巨子生物的无残留交联技术实现突破性进展。根据巨子生物 2022 年 1 月申请的发明专利《无交联剂残留的注射用胶原蛋白填充剂及其制备方法》，该专利涉及的注射用胶原蛋白填充剂包含经碳二亚胺(EDC)交联的胶原蛋白、注射用水以及辅料，且无交联剂残留。碳二亚胺(EDC)交联是一种化学交联技术，所用交联剂浓度低，操作简单易行，可通过二次交联提高交联度，且交联反应完成后仅通过简单的磷酸冲液清洗操作即可基本完全除去 EDC。

　　巨子生物 mini 小分子重组胶原蛋白肽分子量低至 217 道尔顿，应用于护肤品中透皮率高、吸收好。小分子胶原蛋白肽更易被皮肤吸收，并促进细胞生长，为细胞生长和胶原蛋白分泌提供营养，添加在护肤产品中可起到重要作用。巨子生物的 mini 小分子重组胶原蛋白肽的分子量最低仅有 217Da，不仅具备重组胶原蛋白特定片段的生物学功效，添加在护肤品中还能够实现较好的透皮率，从而带给消费者更好的产品使用体验。

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